Þakka þér fyrir að heimsækja Nature.com. Vafraútgáfan sem þú notar hefur takmarkaðan CSS-stuðning. Til að fá sem bestu upplifun mælum við með að þú notir uppfærðan vafra (eða slökkvir á samhæfingarstillingu í Internet Explorer). Á meðan, til að tryggja áframhaldandi stuðning, munum við birta síðuna án stíla og JavaScript.
Flestar rannsóknir á efnaskiptum í músum eru gerðar við stofuhita, þó að við þessar aðstæður, ólíkt mönnum, eyði mýs mikilli orku í að viðhalda innra hitastigi. Hér lýsum við eðlilegri þyngd og mataræði-völdum offitu (DIO) hjá C57BL/6J músum sem fengu chow fæði eða 45% fituríkt fæði, talið í sömu röð. Mýsnar voru settar í 33 daga við 22, 25, 27,5 og 30°C í óbeint hitaeiningamælingarkerfi. Við sýnum fram á að orkunotkun eykst línulega frá 30°C í 22°C og er um 30% hærri við 22°C í báðum músalíkönum. Í eðlilegri þyngd músum vegaði fæðuinntaka á móti EE. Aftur á móti minnkuðu DIO mýs ekki fæðuinntöku þegar EE minnkaði. Þannig, í lok rannsóknarinnar, höfðu mýs við 30°C hærri líkamsþyngd, fitumassa og glýseról og þríglýseríð í plasma en mýs við 22°C. Ójafnvægið hjá DIO músum gæti stafað af auknu ánægjumiðuðu mataræði.
Músin er algengasta dýralíkanið sem notað er til rannsókna á lífeðlisfræði og sjúkdómsfræði manna og er oft sjálfgefið dýr sem notað er á fyrstu stigum lyfjaþróunar og lyfjaþróunar. Hins vegar eru mýs frábrugðnar mönnum á nokkra mikilvæga lífeðlisfræðilega vegu og þó að hægt sé að nota allómetríska kvarða að einhverju leyti til að þýða hann yfir á menn, þá liggur mikill munur á músum og mönnum í hitastjórnun og orkujafnvægi. Þetta sýnir fram á grundvallarósamræmi. Meðallíkamsmassi fullorðinna músa er að minnsta kosti þúsund sinnum minni en fullorðinna (50 g á móti 50 kg) og hlutfall yfirborðsflatarmáls og massa er um 400 sinnum frábrugðið vegna ólínulegrar rúmfræðilegrar umbreytingar sem lýst er í Mee. Jafna 2. Fyrir vikið tapa mýs marktækt meiri hita miðað við rúmmál sitt, þannig að þær eru viðkvæmari fyrir hitastigi, hættari við ofkælingu og hafa meðaltal grunnefnaskiptahraða tífalt hærri en hjá mönnum. Við staðlað stofuhita (~22°C) verða mýs að auka heildarorkunotkun sína (EE) um 30% til að viðhalda kjarna líkamshita. Við lægra hitastig eykst EE enn meira, um 50% og 100% við 15 og 7°C, samanborið við EE við 22°C. Þannig valda hefðbundnar húsnæðisaðstæður kuldastreituviðbrögðum, sem gætu haft áhrif á yfirfærslu niðurstaðna músa yfir á menn, þar sem menn sem búa í nútímasamfélögum eyða mestum tíma sínum í hitahlutlausum aðstæðum (vegna þess að lægra hlutfall flatarmáls á milli yfirborðs og rúmmáls gerir okkur minna viðkvæm fyrir hitastigi, þar sem við búum til hitahlutlaus svæði (TNZ) í kringum okkur. EE umfram grunnefnaskiptahraða) nær yfir ~19 til 30°C6, en mýs hafa hærra og þrengra band sem nær aðeins yfir 2–4°C7,8 Reyndar hefur þessi mikilvægi þáttur fengið mikla athygli á undanförnum árum4, 7,8,9,10,11,12 og það hefur verið lagt til að hægt sé að draga úr sumum „tegundamismun“ með því að hækka skeljarhitastig 9. Hins vegar er engin samstaða um hitastigsbilið sem telst hitahlutleysi hjá músum. Því er umdeilt hvort neðri gagnrýninn hitastig á hitastigsbilinu í einhnés músum sé nær 25°C eða nær 30°C4, 7, 8, 10, 12. Jöfnun á orku og aðrir efnaskiptaþættir hafa verið takmarkaðir við klukkustundir til daga, þannig að það er óljóst í hvaða mæli langvarandi útsetning fyrir mismunandi hitastigi getur haft áhrif á efnaskiptaþætti eins og líkamsþyngd, neyslu, nýtingu hvarfefna, glúkósaþol og plasmafitu- og glúkósaþéttni og matarlystarstýrandi hormón. Að auki er þörf á frekari rannsóknum til að kanna í hvaða mæli mataræði getur haft áhrif á þessa þætti (DIO mýs á fituríku mataræði geta frekar verið miðaðar við ánægjubundið (hedonískt) mataræði). Til að veita frekari upplýsingar um þetta efni skoðuðum við áhrif uppeldishita á fyrrnefnda efnaskiptaþætti í fullorðnum karlkyns músum með eðlilega þyngd og mataræðisframkallaðri offitu (DIO) karlkyns músum á 45% fituríku mataræði. Mýsnar voru haldnar við 22, 25, 27,5 eða 30°C í að minnsta kosti þrjár vikur. Hitastig undir 22°C hefur ekki verið rannsakað þar sem hefðbundin dýrahús eru sjaldan undir stofuhita. Við komumst að því að mýs með eðlilega þyngd og mýs með einum hring sem innihalda DIO svöruðu svipað við breytingum á hitastigi í girðingunni hvað varðar orkuinnihald (EE) og óháð aðstæðum í girðingunni (með eða án skjóls/hreiðurefnis). Hins vegar, þó að mýs með eðlilega þyngd aðlöguðu fæðuinntöku sína eftir EE, var fæðuinntaka DIO-mýsa að mestu óháð EE, sem leiddi til þess að mýs þyngdust meira. Samkvæmt gögnum um líkamsþyngd sýndi plasmaþéttni lípíða og ketóna að DIO-mýs við 30°C höfðu jákvæðara orkujafnvægi en mýs við 22°C. Undirliggjandi ástæður fyrir mismun á jafnvægi orkuinntöku og EE milli mýs með eðlilega þyngd og DIO-mýs þarfnast frekari rannsókna, en gætu tengst sjúkdómsfræðilegum breytingum hjá DIO-mýs og áhrifum ánægjumiðaðs megrunar sem afleiðingu af offitufæði.
EE jókst línulega frá 30 til 22°C og var um 30% hærri við 22°C samanborið við 30°C (Mynd 1a, b). Öndunarskiptahraðinn (RER) var óháður hitastigi (Mynd 1c, d). Fæðuinntaka var í samræmi við EE-hreyfingar og jókst með lækkandi hitastigi (einnig ~30% hærri við 22°C samanborið við 30°C (Mynd 1e, f). Vatnsneysla. Rúmmál og virknisstig voru ekki háð hitastigi (Mynd 1g).
Karlkyns mýs (C57BL/6J, 20 vikna gamlar, einstaklingsbundnar búr, n=7) voru haldnar í efnaskiptabúrum við 22°C í eina viku fyrir upphaf rannsóknarinnar. Tveimur dögum eftir að bakgrunnsgögnum var safnað var hitastigið hækkað í 2°C þrepum klukkan 06:00 á dag (upphaf ljósfasa). Gögn eru kynnt sem meðaltal ± staðalfrávik meðaltalsins og myrkurfasinn (18:00–06:00 klst.) er táknaður með gráum kassa. a Orkunotkun (kkal/klst.), b Heildarorkunotkun við mismunandi hitastig (kkal/24 klst.), c Öndunarskiptahraði (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Meðal RER í ljósu og myrku fasa (VCO2/VO2) (núllgildi er skilgreint sem 0,7). e uppsöfnuð fæðuinntaka (g), f heildarfæðuinntaka á 24 klst., g heildarvatnsneysla á 24 klst. (ml), h heildarvatnsneysla á 24 klst., i uppsöfnuð virkni (m) og j heildarvirkni (m/24 klst.). Mýsnar voru haldnar við tilgreint hitastig í 48 klukkustundir. Gögn sem sýnd eru fyrir 24, 26, 28 og 30°C vísa til síðustu 24 klukkustunda hvers lotu. Mýsnar voru fóðraðar allan rannsóknartímann. Tölfræðileg marktækni var prófuð með endurteknum mælingum með einstefnu ANOVA og síðan með Tukey-margfeldis samanburðarprófi. Stjörnur gefa til kynna marktækni fyrir upphafsgildið 22°C, skuggun gefur til kynna marktækni milli annarra hópa eins og gefið er til kynna. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Meðalgildi voru reiknuð fyrir allt tilraunatímabilið (0-192 klukkustundir). n = 7.
Eins og í tilviki mýs í eðlilegri þyngd jókst EE línulega með lækkandi hitastigi og í þessu tilviki var EE einnig um 30% hærra við 22°C samanborið við 30°C (Mynd 2a, b). RER breyttist ekki við mismunandi hitastig (Mynd 2c, d). Ólíkt mýs í eðlilegri þyngd var fæðuinntaka ekki í samræmi við EE sem fall af stofuhita. Fæðuinntaka, vatnsinntaka og virkni voru óháð hitastigi (Myndir 2e–j).
Karlkyns (C57BL/6J, 20 vikur) DIO mýs voru hýstar hver fyrir sig í efnaskiptabúrum við 22°C í eina viku fyrir upphaf rannsóknarinnar. Mýsnar geta notað 45% HFD að vild. Eftir aðlögun í tvo daga voru grunnlínugögn safnað. Í kjölfarið var hitastigið hækkað í 2°C þrepum annan hvern dag klukkan 06:00 (upphaf ljósfasa). Gögn eru kynnt sem meðaltal ± staðalfrávik meðaltalsins og myrkurfasinn (18:00–06:00 klst.) er táknaður með gráum kassa. a Orkunotkun (kkal/klst.), b Heildarorkunotkun við mismunandi hitastig (kkal/24 klst.), c Öndunarskiptahraði (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Meðal RER í ljós- og myrkurfasa (VCO2/VO2) (núllgildi er skilgreint sem 0,7). e uppsöfnuð fæðuinntaka (g), f heildarfæðuinntaka á 24 klst., g heildarvatnsneysla á 24 klst. (ml), h heildarvatnsneysla á 24 klst., i uppsöfnuð virkni (m) og j heildarvirkni (m/24 klst.). Mýsnar voru haldnar við tilgreint hitastig í 48 klukkustundir. Gögn sem sýnd eru fyrir 24, 26, 28 og 30°C vísa til síðustu 24 klukkustunda hvers lotu. Mýsnar voru haldnar við 45% HFD þar til rannsókninni lauk. Tölfræðileg marktækni var prófuð með endurteknum mælingum með einstefnu ANOVA og síðan með Tukey's margfeldis samanburðarprófi. Stjörnur gefa til kynna marktækni fyrir upphafsgildið 22°C, skygging gefur til kynna marktækni milli annarra hópa eins og gefið er til kynna. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Meðalgildi voru reiknuð fyrir allt tilraunatímabilið (0-192 klukkustundir). n = 7.
Í annarri tilraunaröð skoðuðum við áhrif umhverfishita á sömu breytur, en að þessu sinni milli hópa af músum sem voru stöðugt haldnar við ákveðið hitastig. Mýsnar voru skipt í fjóra hópa til að lágmarka tölfræðilegar breytingar á meðaltali og staðalfráviki líkamsþyngdar, fitu og eðlilegrar líkamsþyngdar (Mynd 3a–c). Eftir 7 daga aðlögun voru 4,5 dagar af EE skráðir. EE er verulega undir áhrifum umhverfishita bæði á daginn og á nóttunni (Mynd 3d) og eykst línulega þegar hitastigið lækkar úr 27,5°C í 22°C (Mynd 3e). Í samanburði við aðra hópa minnkaði RER hópsins sem fékk 25°C nokkuð og enginn munur var á milli hinna hópanna (Mynd 3f, g). Fæðuinntaka samhliða EE-mynstri a jókst um það bil 30% við 22°C samanborið við 30°C (Mynd 3h, i). Vatnsneysla og virkni var ekki marktækt frábrugðin milli hópa (Mynd 3j, k). Útsetning fyrir mismunandi hitastigi í allt að 33 daga leiddi ekki til mismunar á líkamsþyngd, vöðvamassa og fitumassa milli hópanna (Mynd 3n-s), en leiddi til lækkunar á vöðvamassa um það bil 15% samanborið við sjálfsmat (Mynd 3n-s). 3b, r, c)) og fitumasinn jókst meira en 2 sinnum (úr ~1 g í 2–3 g, Mynd 3c, t, c). Því miður eru kvörðunarvillur í 30°C skápnum og hann getur ekki veitt nákvæmar EE og RER gögn.
- Líkamsþyngd (a), vöðvamassi (b) og fitumassi (c) eftir 8 daga (einn dagur fyrir flutning yfir í SABLE kerfið). d Orkunotkun (kkal/klst). e Meðalorkunotkun (0–108 klst.) við mismunandi hitastig (kkal/24 klst.). f Öndunarskiptahlutfall (RER) (VCO2/VO2). g Meðal-RER (VCO2/VO2). h Heildarfæðuinntaka (g). i Meðalfæðuinntaka (g/24 klst.). j Heildarvatnsneysla (ml). k Meðalvatnsneysla (ml/24 klst.). l Uppsafnað virknistig (m). m Meðalvirknistig (m/24 klst.). n líkamsþyngd á 18. degi, o breyting á líkamsþyngd (frá -8. til 18. dags), p vöðvamassi á 18. degi, q breyting á vöðvamassa (frá -8. til 18. dags), r fitumassi á degi 18 og breyting á fitumassa (frá -8 til 18 daga). Tölfræðileg marktækni endurtekinna mælinga var prófuð með Oneway-ANOVA og síðan með margfeldi samanburðarprófi Tukey. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P < 0,05,**P < 0,01,***P < 0,001,****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Gögnin eru kynnt sem meðaltal + staðalfrávik meðaltalsins, dökka fasinn (kl. 18:00-06:00) er táknaður með gráum reitum. Punktarnir á súluritunum tákna einstakar mýs. Meðalgildi voru reiknuð fyrir allt tilraunatímabilið (0-108 klukkustundir). n = 7.
Mýsnar voru jafnar hvað varðar líkamsþyngd, vöðvamassa og fitumassa við upphaf rannsókna (myndir 4a–c) og haldið við 22, 25, 27,5 og 30°C eins og í rannsóknum á músum með eðlilega þyngd. Þegar hópar af músum voru bornir saman sýndi samband milli orkusparnaðar (EE) og hitastigs svipað línulegt samband við hitastig yfir tíma hjá sömu músum. Þannig neyttu mýs sem haldnar voru við 22°C um 30% meiri orku en mýs sem haldnar voru við 30°C (mynd 4d, e). Þegar áhrif hjá dýrum voru rannsökuð hafði hitastig ekki alltaf áhrif á RER (mynd 4f, g). Fæðuinntaka, vatnsneysla og virkni höfðu ekki marktæk áhrif á hitastig (myndir 4h–m). Eftir 33 daga uppeldi voru mýs við 30°C marktækt hærri líkamsþyngd en mýs við 22°C (mynd 4n). Mýs sem alin voru upp við 30°C voru marktækt þyngri en mýs sem alin voru upp við 22°C (meðaltal ± staðalvilla meðaltalsins: Mynd 4o). Tiltölulega meiri þyngdaraukning stafaði af aukningu á fitumassa (Mynd 4p, q) frekar en aukningu á vöðvamassa (Mynd 4r, s). Í samræmi við lægra EE gildi við 30°C minnkaði tjáning nokkurra BAT gena sem auka virkni/virkni BAT við 30°C samanborið við 22°C: Adra1a, Adrb3 og Prdm16. Önnur lykilgen sem einnig auka virkni/virkni BAT voru ekki fyrir áhrifum: Sema3a (stjórnun taugavaxtar), Tfam (hvatberamyndun), Adrb1, Adra2a, Pck1 (glúkógenmyndun) og Cpt1a. Óvænt kom í ljós að Ucp1 og Vegf-a, sem tengjast aukinni hitamyndandi virkni, minnkuðu ekki í 30°C hópnum. Reyndar voru Ucp1 gildi hærri í þremur músum en í hópnum sem fékk 22°C hita, og Vegf-a og Adrb2 voru marktækt hækkuð. Mýs sem haldnar voru við 25°C og 27,5°C sýndu engar breytingar í samanburði við hópinn sem fékk 22°C hita (viðbótarmynd 1).
- Líkamsþyngd (a), vöðvamassi (b) og fitumassi (c) eftir 9 daga (einn dagur fyrir flutning yfir í SABLE kerfið). d Orkunotkun (EE, kcal/klst). e Meðalorkunotkun (0–96 klst.) við mismunandi hitastig (kcal/24 klst.). f Öndunarskiptahlutfall (RER, VCO2/VO2). g Meðal RER (VCO2/VO2). h Heildarfæðuinntaka (g). i Meðalfæðuinntaka (g/24 klst.). j Heildarvatnsneysla (ml). k Meðalvatnsneysla (ml/24 klst.). l Uppsafnað virknistig (m). m Meðalvirknistig (m/24 klst.). n Líkamsþyngd á degi 23 (g), o Breyting á líkamsþyngd, p Muskelmassi, q Breyting á vöðvamassa (g) á degi 23 samanborið við dag 9, Breyting á fitumassa (g) á degi 23, fitumassi (g) samanborið við dag 8, dagur 23 samanborið við 8. dag. Tölfræðileg marktækni endurtekinna mælinga var prófuð með Oneway-ANOVA og síðan með margfeldi samanburðarprófi Tukey. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Gögnin eru kynnt sem meðaltal + staðalfrávik meðaltalsins, dökka fasinn (kl. 18:00-06:00) er táknaður með gráum reitum. Punktarnir á súluritunum tákna einstakar mýs. Meðalgildi voru reiknuð fyrir allt tilraunatímabilið (0-96 klukkustundir). n = 7.
Eins og menn búa mýs oft til örumhverfi til að draga úr varmatapi út í umhverfið. Til að magngreina mikilvægi þessa umhverfis fyrir EE, metum við EE við 22, 25, 27,5 og 30°C, með eða án leðurhlífa og hreiðurefnis. Við 22°C minnkar viðbót hefðbundinna skinna EE um 4%. Síðari viðbót hreiðurefnis minnkaði EE um 3–4% (Mynd 5a, b). Engar marktækar breytingar á RER, fæðuinntöku, vatnsinntöku eða virknistigi sáust við viðbót húsa eða skinna + undirlags (Mynd 5i–p). Við viðbót skinns og hreiðurefnis minnkaði einnig EE marktækt við 25 og 30°C, en svörunin var magnbundið minni. Við 27,5°C sást enginn munur. Athyglisvert er að í þessum tilraunum minnkaði EE með hækkandi hitastigi, í þessu tilfelli um 57% lægra en EE við 30°C samanborið við 22°C (Mynd 5c–h). Sama greining var aðeins framkvæmd fyrir létta fasann, þar sem EE var nær grunnefnaskiptahraða, þar sem í þessu tilfelli hvíldu mýsnar að mestu leyti í húðinni, sem leiddi til sambærilegra áhrifastærða við mismunandi hitastig (viðbótarmynd 2a–h).
Gögn fyrir mýs úr skjóli og hreiðurefni (dökkblátt), heimili en ekkert hreiðurefni (ljósblátt) og heimili og hreiðurefni (appelsínugult). Orkunotkun (EE, kcal/klst.) fyrir herbergi a, c, e og g við 22, 25, 27,5 og 30°C, b, d, f og h meðaltöl EE (kcal/klst.). ip Gögn fyrir mýs í húsi við 22°C: i öndunartíðni (RER, VCO2/VO2), j meðaltal RER (VCO2/VO2), k uppsöfnuð fæðuinntaka (g), l meðalfæðuinntaka (g/24 klst.), m heildarvatnsneysla (ml), n meðalvatnsneysla AUC (ml/24 klst.), o heildarvirkni (m), p meðalvirknistig (m/24 klst.). Gögn eru kynnt sem meðaltal + staðalfrávik meðaltalsins, dökka fasinn (18:00-06:00 klst.) er táknaður með gráum reitum. Punktarnir á súluritunum tákna einstakar mýs. Tölfræðileg marktækni endurtekinna mælinga var prófuð með Oneway-ANOVA og síðan með margfeldi samanburðarprófi Tukey. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05, **P < 0,01.** *P < 0,05, **P < 0,01.** *P<0,05, **P<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Meðalgildi voru reiknuð fyrir allt tilraunatímabilið (0-72 klukkustundir). n = 7.
Í músum með eðlilega þyngd (2-3 klst. föstu) olli uppeldi við mismunandi hitastig ekki marktækum mun á plasmaþéttni TG, 3-HB, kólesteróls, ALT og AST, heldur HDL sem fall af hitastigi. Mynd 6a-e). Plasmaþéttni leptíns, insúlíns, C-peptíðs og glúkagons á fastandi maga var heldur ekki mismunandi milli hópa (Myndir 6g–j). Á degi glúkósaþolprófsins (eftir 31 dag við mismunandi hitastig) var grunngildi blóðsykurs (5-6 klst. föstu) um það bil 6,5 mM, án munar á milli hópanna. Gjöf glúkósa til inntöku jók blóðsykursþéttni marktækt í öllum hópum, en bæði hámarksþéttni og flatarmál undir ferlinum (iAUC) (15–120 mín.) voru lægri í hópi músa sem voru haldnar við 30°C (tímapunktar fyrir hvern mús: P < 0,05–P < 0,0001, mynd 6k, l) samanborið við mýsnar sem voru haldnar við 22, 25 og 27,5°C (sem var enginn munur innbyrðis). Gjöf glúkósa til inntöku jók blóðsykursþéttni marktækt í öllum hópum, en bæði hámarksþéttni og flatarmál undir ferlinum (iAUC) (15–120 mín.) voru lægri í hópi músa sem voru haldnar við 30°C (tímapunktar fyrir hvern mús: P < 0,05–P < 0,0001, mynd 6k, l) samanborið við mýsnar sem voru haldnar við 22, 25 og 27,5°C (sem var enginn munur innbyrðis). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы в крови во всех групонпаков, концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 mín.) °C (álagsmælikvarði: P < 0,05–P < 0,0001, krónur. 6k, l) fyrir neyðartilvik, neyðartilvikum 22, 25 og 27,5 ° C (которые не различались между собой). Glúkósagjöf til inntöku jók blóðsykursþéttni marktækt í öllum hópum, en bæði hámarksþéttni og flatarmál undir ferlinum (iAUC) (15–120 mín.) voru lægri í músahópnum sem fékk 30°C hita (aðskildir tímapunktar: P < 0,05–P < 0,0001, mynd 6k, l) samanborið við mýs sem haldnar voru við 22, 25 og 27,5°C (sem voru ekki frábrugðin hver annarri).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度，但在30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低Ｊ旈各0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22、25 和27,5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 已 养浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 .–P <0: 繂 . 0,0001，图6k，l）与饲养在22、25和27,5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比Glúkósagjöf til inntöku jók blóðsykursþéttni marktækt í öllum hópum, en bæði hámarksþéttni og flatarmál undir ferlinum (iAUC) (15–120 mín.) voru lægri í músahópnum sem fékk 30°C fóðraða (allir tímapunktar).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. P < 0,05–P < 0,0001, mynd.6l, l) samanborið við mýs sem haldnar voru við 22, 25 og 27,5°C (enginn munur á milli).
Plasmaþéttni TG, 3-HB, kólesteróls, HDL, ALT, AST, FFA, glýseróls, leptíns, insúlíns, C-peptíðs og glúkagons er sýnd í fullorðnum karlkyns DIO(al) músum eftir 33 daga fóðrun við tilgreint hitastig. Mýsnar voru ekki fóðraðar 2-3 klukkustundum fyrir blóðsýnatöku. Undantekningin var glúkósaþolpróf til inntöku, sem var framkvæmt tveimur dögum fyrir lok rannsóknarinnar á músum sem fastuðu í 5-6 klukkustundir og haldnar voru við viðeigandi hitastig í 31 dag. Mýsnar voru prófaðar með 2 g/kg líkamsþyngdar. Gögnin um flatarmál undir ferlinum (L) eru tjáð sem stigvaxandi gögn (iAUC). Gögnin eru kynnt sem meðaltal ± staðalfrávik. Punktarnir tákna einstök sýni. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Í DIO músum (sem einnig föstu í 2-3 klukkustundir) var plasmaþéttni kólesteróls, HDL, ALT, AST og FFA ekki mismunandi milli hópa. Bæði þríglýseríð og glýseról voru marktækt hækkuð í 30°C hópnum samanborið við 22°C hópinn (myndir 7a–h). Aftur á móti var 3-GB um 25% lægra við 30°C samanborið við 22°C (mynd 7b). Þó að mýs sem haldnar voru við 22°C hafi haft jákvætt orkujafnvægi í heildina, eins og þyngdaraukning gefur til kynna, bendir munur á plasmaþéttni þríglýseríðs, glýseróls og 3-HB til þess að mýs við 22°C þegar sýnataka var lægri en við 22°C. Mýs sem alin voru upp við 30°C voru í tiltölulega orkuneikvæðara ástandi. Í samræmi við þetta var plasmaþéttni útdráttarhæfs glýseróls og þríglýseríðs, en ekki glýkógens og kólesteróls, hærri í 30°C hópnum (viðbótarmynd 3a-d). Til að kanna hvort hitastigsháðir munur á fitusundrun (mældur með plasma-TG og glýseróli) sé afleiðing af innri breytingum á fitu í eistnalyppum eða nára, tókum við fituvef úr þessum birgðum í lok rannsóknarinnar og magngreindum fríar fitusýrur ex vivo og losun glýseróls. Í öllum tilraunahópunum sýndu fituvefssýni úr birgðum í eistnalyppum og nára að minnsta kosti tvöfalda aukningu á glýseról- og FFA-framleiðslu sem svar við örvun ísópróterenóls (viðbótarmynd 4a-d). Hins vegar fundust engin áhrif skeljarhita á grunn- eða ísópróterenól-örvaða fitusundrun. Í samræmi við hærri líkamsþyngd og fitumassa voru leptíngildi í plasma marktækt hærri hjá 30°C hópnum en hjá 22°C hópnum (mynd 7i). Þvert á móti var plasmagildi insúlíns og C-peptíðs ekki mismunandi milli hitastigshópa (Mynd 7k, k), en plasma glúkagon sýndi háð hitastigi, en í þessu tilfelli var næstum 22°C í gagnstæða hópnum tvöfalt hærra en 30°C. FRÁ. Hópur C (Mynd 7l). FGF21 var ekki mismunandi milli mismunandi hitastigshópa (Mynd 7m). Á degi OGTT var grunnblóðsykur um það bil 10 mM og ekki mismunandi milli músa sem voru haldnar við mismunandi hitastig (Mynd 7n). Inntaka glúkósa jók blóðsykurgildi og náði hámarki í öllum hópum við styrk um það bil 18 mM 15 mínútum eftir skömmtun. Enginn marktækur munur var á iAUC (15–120 mín.) og styrk á mismunandi tímapunktum eftir skömmtun (15, 30, 60, 90 og 120 mín.) (Mynd 7n, o).
Plasmaþéttni TG, 3-HB, kólesteróls, HDL, ALT, AST, FFA, glýseróls, leptíns, insúlíns, C-peptíðs, glúkagons og FGF21 sýndist í fullorðnum karlkyns DIO (ao) músum eftir 33 daga fóðrun við tiltekið hitastig. Mýsnar voru ekki fóðraðar 2-3 klukkustundum fyrir blóðsýnatöku. Munnlegt glúkósaþolpróf var undantekning þar sem það var framkvæmt í skammti upp á 2 g/kg líkamsþyngdar tveimur dögum fyrir lok rannsóknarinnar á músum sem voru fastaðar í 5-6 klukkustundir og haldnar við viðeigandi hitastig í 31 dag. Gögnin um flatarmál undir ferlinum (o) eru sýnd sem stigvaxandi gögn (iAUC). Gögnin eru kynnt sem meðaltal ± staðalfrávik. Punktarnir tákna einstök sýni. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P < 0,05,**P < 0,01,**P < 0,001,****P < 0,0001,n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Flytjanleiki nagdýragagna yfir á menn er flókið mál sem gegnir lykilhlutverki í túlkun á mikilvægi athugana í samhengi lífeðlisfræðilegra og lyfjafræðilegra rannsókna. Af efnahagslegum ástæðum og til að auðvelda rannsóknir eru mýs oft haldnar við stofuhita undir hitahlutlausu svæði þeirra, sem leiðir til virkjunar ýmissa lífeðlisfræðilegra uppbótarkerfa sem auka efnaskiptahraða og hugsanlega skerða þýðanleika9. Þannig getur útsetning músa fyrir kulda gert mýs ónæmar fyrir offitu af völdum mataræðis og getur komið í veg fyrir blóðsykurshækkun hjá rottum sem meðhöndlaðar eru með streptósótósíni vegna aukins flutnings glúkósa sem ekki er insúlínháður. Hins vegar er ekki ljóst að hve miklu leyti langvarandi útsetning fyrir ýmsum viðeigandi hitastigum (frá stofuhita til hitahlutlauss) hefur áhrif á mismunandi orkujafnvægi hjá músum í eðlilegri þyngd (á mat) og músum í óháðri fóðri (á háþrýstingi) og efnaskiptabreytum, sem og að hve miklu leyti þær gátu vegað á móti aukningu á orkunotkun (EE) við aukningu á fæðuinntöku. Rannsóknin sem kynnt er í þessari grein miðar að því að skýra þetta efni betur.
Við sýnum fram á að í fullorðnum músum með eðlilega þyngd og karlkyns músum með díótínsýru (DIO) er EE í öfugu hlutfalli við stofuhita á milli 22 og 30°C. Þannig var EE við 22°C um 30% hærra en við 30°C í báðum músamódelunum. Hins vegar er mikilvægur munur á músum með eðlilega þyngd og músum með díótínsýru að þó að mýs með eðlilega þyngd pössuðu við EE við lægra hitastig með því að aðlaga fæðuinntöku í samræmi við það, þá var fæðuinntaka DIO músa mismunandi eftir stigum. Hitastig rannsóknarinnar var svipað. Eftir einn mánuð þyngdust DIO mýs sem haldnar voru við 30°C meira og þyngdust meira en mýs sem haldnar voru við 22°C, en heilbrigðir menn haldnir við sama hitastig og í sama tíma leiddu ekki til hita. Þyngdarháður munur á mýs. Í samanburði við hitastig nálægt hitastigi eða við stofuhita, leiddi vöxtur við stofuhita til þess að mýs með díótínsýru eða mýs með eðlilega þyngd á fituríku mataræði en ekki músum með eðlilega þyngd þyngdust tiltölulega minna. Stutt af öðrum rannsóknum17,18,19,20,21 en ekki af öllum22,23.
Gefið er upp á að hæfni til að skapa örumhverfi til að draga úr varmatapi færir hitahlutleysi til vinstri8, 12. Í okkar rannsókn minnkaði bæði viðbót hreiðurefnis og huldun hitauppstreymis en leiddi ekki til hitahlutleysis allt að 28°C. Þannig styðja gögn okkar ekki að lágmarkshitastig hitahlutleysis í fullorðnum músum með eitt hné, með eða án umhverfisríkra húsa, ætti að vera 26-28°C eins og sýnt er8,12, en það styður aðrar rannsóknir sem sýna hitahlutleysi. hitastig upp á 30°C í lághita músum7, 10, 24. Til að flækja málin hefur verið sýnt fram á að hitahlutleysispunkturinn í músum er ekki stöðugur á daginn þar sem hann er lægri á hvíldartíma (ljósfasa), hugsanlega vegna minni kaloríuframleiðslu vegna virkni og mataræðisframleiðslu. Þannig reynist lægsti punktur hitahlutleysis vera ~29°C á ljósfasa og ~33°C25 á myrkrafasa.
Að lokum er samband umhverfishita og heildarorkunotkunar ákvarðað af varmadreifingu. Í þessu samhengi er hlutfall yfirborðsflatarmáls og rúmmáls mikilvægur ákvarðandi þáttur í hitanæmi, sem hefur áhrif á bæði varmadreifingu (yfirborðsflatarmál) og varmamyndun (rúmmál). Auk yfirborðsflatarmáls er varmaflutningur einnig ákvarðaður af einangrun (hraði varmaflutnings). Hjá mönnum getur fitumassi dregið úr hitatapi með því að búa til einangrandi hindrun í kringum líkamsskelina og það hefur verið lagt til að fitumassi sé einnig mikilvægur fyrir varmaeinangrun í músum, að lækka hitahlutleysispunktinn og draga úr hitanæmi niður fyrir hitahlutleysispunktinn (halla ferilsins). umhverfishitastig samanborið við EE)12. Rannsókn okkar var ekki hönnuð til að meta þetta hugsanlega samband beint þar sem gögn um líkamsamsetningu voru safnað 9 dögum áður en gögn um orkunotkun voru safnað og vegna þess að fitumassi var ekki stöðugur allan rannsóknartímann. Hins vegar, þar sem mýs með eðlilega þyngd og DIO mýs hafa 30% lægri EE við 30°C en við 22°C þrátt fyrir að minnsta kosti 5-faldan mun á fitumassa, styðja gögn okkar ekki að offita ætti að veita grunneinangrun. að minnsta kosti ekki á rannsakaða hitastigsbilinu. Þetta er í samræmi við aðrar rannsóknir sem eru betur hannaðar til að kanna þetta4,24. Í þessum rannsóknum var einangrunaráhrif offitu lítil, en feldurinn reyndist veita 30-50% af heildar varmaeinangrun4,24. Hins vegar jókst varmaleiðni í dauðum músum um 450% strax eftir dauða, sem bendir til þess að einangrunaráhrif feldsins séu nauðsynleg til að lífeðlisfræðilegir ferlar, þar á meðal æðasamdráttur, virki. Auk tegundamunar í feld milli músa og manna, geta eftirfarandi þættir einnig haft áhrif á lélega einangrunaráhrif offitu hjá músum: Einangrunarþáttur fitumassa manna er aðallega miðluð af fitumassa undir húð (þykkt)26,27. Venjulega hjá nagdýrum Minna en 20% af heildarfitu dýra28. Að auki er heildarfitumassi ekki einu sinni ófullnægjandi mælikvarði á varmaeinangrun einstaklings, þar sem því hefur verið haldið fram að bætt varmaeinangrun vegi upp á móti óhjákvæmilegri aukningu á yfirborðsflatarmáli (og þar með auknu varmatapi) þegar fitumassi eykst.
Í músum með eðlilega þyngd breyttist fastandi plasmaþéttni þríglýseríða, 3-HB, kólesteróls, HDL, ALT og AST ekki við mismunandi hitastig í næstum 5 vikur, líklega vegna þess að mýsnar voru í sama orkujafnvægi og voru þær sömu í þyngd og líkamsamsetningu og í lok rannsóknarinnar. Í samræmi við líkt í fitumassa var heldur enginn munur á leptínmagni í plasma, né á fastandi insúlíni, C-peptíði og glúkagoni. Fleiri merki fundust í DIO músum. Þó að mýs við 22°C hafi heldur ekki haft neikvætt orkujafnvægi í heildina í þessu ástandi (þar sem þær þyngdust), þá voru þær í lok rannsóknarinnar hlutfallslega orkusnauðari samanborið við mýs sem alin voru upp við 30°C, við aðstæður eins og mikla ketónframleiðslu líkamans (3-GB) og lækkun á styrk glýseróls og þríglýseríða í plasma. Hins vegar virðist hitastigsháður munur á fitusundrun ekki vera afleiðing af innri breytingum í eistnalyppu- eða nárafitu, svo sem breytingum á tjáningu fituhormóna-viðbragðs lípasa, þar sem FFA og glýseról sem losnar úr fitu sem er unnin úr þessum forða eru á milli Hitastigshópar eru svipaðir hver öðrum. Þó að við höfum ekki rannsakað sympatískan tón í þessari rannsókn, hafa aðrir komist að því að hann (byggt á hjartslætti og meðalslagæðaþrýstingi) er línulega tengdur umhverfishita í músum og er um það bil lægri við 30°C en við 22°C 20% C Þannig gæti hitastigsháður munur á sympatískum tón gegnt hlutverki í fitusundrun í rannsókn okkar, en þar sem aukning á sympatískum tón örvar frekar en að hindra fitusundrun, gætu aðrir aðferðir unnið gegn þessari lækkun í ræktuðum músum. Hugsanlegt hlutverk í niðurbroti líkamsfitu. Herbergishitastig. Ennfremur er hluti örvandi áhrifa sympatískrar taugaspennu á fitusundrun óbeint miðluð af sterkri hömlun á insúlínseytingu, sem undirstrikar áhrif insúlíntruflunaruppbótar á fitusundrun30, en í okkar rannsókn voru fastandi insúlín í plasma og C-peptíð sympatísk taugaspenna við mismunandi hitastig ekki nóg til að breyta fitusundrun. Þess í stað komumst við að því að munur á orkustöðu var líklegast aðalástæðan fyrir þessum mun hjá músum með dýpri orku (DIO). Undirliggjandi ástæður sem leiða til betri stjórnun á fæðuinntöku með EE hjá músum í eðlilegri þyngd þarfnast frekari rannsókna. Almennt séð er fæðuinntaka þó stjórnað af jafnvægis- og hedonískum vísbendingum31,32,33. Þó að umdeilt sé hvor þessara tveggja merkja sé megindlega mikilvægari,31,32,33 er vel þekkt að langtímaneysla á fituríkri fæðu leiðir til ánægjulegri áthegðunar sem er að einhverju leyti ótengd jafnvægisstöðvun. . – stýrð fæðuinntaka34,35,36. Því gæti aukin hedonísk fæðuhegðun DIO-músa sem meðhöndlaðar voru með 45% HFD verið ein af ástæðunum fyrir því að þessar mýs náðu ekki jafnvægi á milli fæðuinntöku og EE. Athyglisvert er að munur á matarlyst og blóðsykursstýrandi hormónum sást einnig hjá hitastýrðum DIO-músum, en ekki hjá músum með eðlilega þyngd. Hjá DIO-músum jókst leptínmagn í plasma með hitastigi og glúkagonmagn lækkaði með hitastigi. Frekari rannsóknir ættu að vera gerðar á því í hvaða mæli hitastig getur haft bein áhrif á þennan mun, en í tilviki leptíns gegndi hlutfallslegt neikvætt orkujafnvægi og þar með lægri fitumassi hjá músum við 22°C vissulega mikilvægu hlutverki, þar sem fitumassi og leptín í plasma eru mjög tengdir37. Hins vegar er túlkun glúkagonmerkisins ráðgátufyllri. Eins og með insúlín var glúkagonseytingu mjög hamlað af aukningu á sympatískum tón, en hæsti sympatíski tónninn var spáð að vera í 22°C hópnum, sem hafði hæsta glúkagonþéttni í plasma. Insúlín er annar sterkur stjórnandi glúkagons í plasma, og insúlínviðnám og sykursýki af tegund 2 eru sterklega tengd við blóðsykurshækkun á föstu og eftir máltíð 38,39. Hins vegar voru DIO mýsnar í rannsókn okkar einnig insúlínónæmar, þannig að þetta gæti ekki heldur verið aðalþátturinn í aukinni glúkagonboðleiðni í 22°C hópnum. Fituinnihald lifrar er einnig jákvætt tengt aukningu á glúkagonþéttni í plasma, sem aftur á móti getur falið í sér glúkagonviðnám í lifur, minnkuð þvagefnisframleiðsla, aukin amínósýruþéttni í blóðrás og aukin amínósýruörvuð glúkagonseytingu 40,41,42. Hins vegar, þar sem útdráttarhæf styrkur glýseróls og þríglýseríða var ekki mismunandi milli hitastigshópa í rannsókn okkar, gæti þetta ekki heldur verið mögulegur þáttur í aukningu á plasmaþéttni í 22°C hópnum. Tríjoðtýrónín (T3) gegnir mikilvægu hlutverki í heildarefnaskiptahraða og upphafi efnaskiptavarna gegn ofkælingu 43,44. Þannig eykst plasmaþéttni T3, hugsanlega stjórnað af miðlægum ferlum,45,46 bæði hjá músum og mönnum við aðstæður sem eru minna en hitahlutlausar47, þó að aukningin hjá mönnum sé minni, sem er frekar líklegt til að músum líði. Þetta er í samræmi við hitatap út í umhverfið. Við mældum ekki plasmaþéttni T3 í þessari rannsókn, en þéttnin gæti hafa verið lægri í 30°C hópnum, sem gæti skýrt áhrif þessa hóps á glúkagonmagn í plasma, þar sem við (uppfærðum mynd 5a) og aðrir höfum sýnt fram á að T3 eykur glúkagonmagn í plasma á skammtaháðan hátt. Greint hefur verið frá því að skjaldkirtilshormón örvi FGF21 tjáningu í lifur. Eins og glúkagon jókst plasmaþéttni FGF21 einnig með plasmaþéttni T3 (viðbótarmynd 5b og tilvísun 48), en samanborið við glúkagon hafði hitastig ekki áhrif á plasmaþéttni FGF21 í okkar rannsókn. Undirliggjandi ástæður þessa misræmis þarfnast frekari rannsókna, en T3-knúin FGF21 örvun ætti að eiga sér stað við hærri T3 útsetningu samanborið við T3-knúna glúkagon svörun sem sést hefur (viðbótarmynd 5b).
Sýnt hefur verið fram á að HFD tengist sterklega skertu glúkósaþoli og insúlínviðnámi (merkjum) í músum sem alin voru upp við 22°C. Hins vegar tengdist HFD hvorki skertu glúkósaþoli né insúlínviðnámi þegar það var ræktað í hlutlausu umhverfi (hér skilgreint sem 28°C)19. Í okkar rannsókn endurtókst þetta samband ekki í músum með insúlínþol (DIO), en mýs með eðlilega þyngd sem haldið var við 30°C bættu glúkósaþol verulega. Ástæðan fyrir þessum mun krefst frekari rannsókna, en gæti verið undir áhrifum af því að DIO mýsnar í okkar rannsókn voru insúlínónæmar, með C-peptíðþéttni í plasma á fastandi maga og insúlínþéttni 12-20 sinnum hærri en mýs með eðlilega þyngd. og í blóði á fastandi maga. glúkósaþéttni upp á um 10 mM (um 6 mM við eðlilega líkamsþyngd), sem virðist skilja eftir lítinn tíma fyrir hugsanleg jákvæð áhrif útsetningar fyrir hlutlausum aðstæðum til að bæta glúkósaþol. Mögulegur ruglingsþáttur er að, af hagnýtum ástæðum, er OGTT framkvæmt við stofuhita. Þannig upplifðu mýs sem hýstar voru við hærra hitastig vægt kuldaáfall, sem getur haft áhrif á glúkósafrásog/úthreinsun. Hins vegar, miðað við svipaða fastandi blóðsykurþéttni í mismunandi hitastigshópum, gætu breytingar á umhverfishita ekki hafa haft marktæk áhrif á niðurstöðurnar.
Eins og áður hefur komið fram hefur nýlega verið bent á að hækkun stofuhita gæti dregið úr sumum viðbrögðum við kuldaálagi, sem gæti dregið úr yfirfærsluhæfni músagagna á menn. Hins vegar er ekki ljóst hver er kjörhitastigið til að halda mýs til að líkja eftir lífeðlisfræði manna. Svarið við þessari spurningu getur einnig verið undir áhrifum rannsóknarsviðsins og endapunktsins sem verið er að rannsaka. Dæmi um þetta eru áhrif mataræðis á fitusöfnun í lifur, glúkósaþol og insúlínviðnám19. Hvað varðar orkunotkun telja sumir vísindamenn að hitahlutleysi sé kjörhitastigið til uppeldis, þar sem menn þurfa litla aukaorku til að viðhalda kjarna líkamshita sínum, og þeir skilgreina hitastig fyrir fullorðnar mýs á einni skeið sem 30°C7,10. Aðrir vísindamenn telja að hitastig sem er sambærilegt við það sem menn upplifa venjulega með fullorðnar mýs á einu hné sé 23-25°C, þar sem þeir komust að því að hitahlutleysið var 26-28°C og miðað við að menn séu lægri en um 3°C er lægra gagnrýnihitastig þeirra, skilgreint hér sem 23°C, örlítið 8,12. Rannsókn okkar er í samræmi við nokkrar aðrar rannsóknir sem benda til þess að hitahlutleysi náist ekki við 26-28°C4, 7, 10, 11, 24, 25, sem bendir til þess að 23-25°C sé of lágt. Annar mikilvægur þáttur sem þarf að hafa í huga varðandi stofuhita og hitahlutleysi hjá músum er hvort þær séu einar eða í hópum. Þegar mýs voru hýstar í hópum frekar en hverri fyrir sig, eins og í okkar rannsókn, minnkaði hitanæmið, hugsanlega vegna þrengsla dýranna. Hins vegar var stofuhitastig enn undir LTL upp á 25 þegar þrír hópar voru notaðir. Kannski er mikilvægasti munurinn á milli tegunda í þessu sambandi megindleg þýðing BAT virkni sem vörn gegn ofkælingu. Þannig að þó að mýs hafi að mestu leyti bætt upp fyrir meira kaloríutap með því að auka BAT virkni, sem er yfir 60% EE við 5°C eitt og sér,51,52 var framlag BAT virkni manna til EE marktækt hærra, mun minna. Því gæti minnkun á BAT virkni verið mikilvæg leið til að auka þýðingu manna. Stjórnun á virkni BAT er flókin en er oft miðluð af sameinuðum áhrifum adrenergrar örvunar, skjaldkirtilshormóna og UCP114,54,55,56,57 tjáningar. Gögn okkar benda til þess að hitastigið þurfi að hækka yfir 27,5°C samanborið við mýs við 22°C til að greina mun á tjáningu BAT-gena sem bera ábyrgð á virkni/virkjun. Hins vegar benti munurinn sem fannst á milli hópa við 30 og 22°C ekki alltaf til aukinnar BAT-virkni í 22°C hópnum þar sem Ucp1, Adrb2 og Vegf-a voru niðurstýrð í 22°C hópnum. Rót þessara óvæntu niðurstaðna er enn óljós. Einn möguleiki er að aukin tjáning þeirra endurspegli ekki merki um hækkað stofuhita, heldur bráð áhrif þess að færa þær úr 30°C í 22°C á brottflutningsdegi (mýsnar upplifðu þetta 5-10 mínútum fyrir flugtak).
Almenn takmörkun rannsóknar okkar er sú að við rannsökuðum aðeins karlkyns mýs. Aðrar rannsóknir benda til þess að kyn geti verið mikilvægur þáttur í aðalábendingum okkar, þar sem kvenkyns mýs með eitt hné eru hitanæmari vegna hærri varmaleiðni og viðhalda strangara stýrðum kjarnahita. Að auki sýndu kvenkyns mýs (á HFD) meiri tengsl orkuinntöku við EE við 30°C samanborið við karlkyns mýs sem neyttu fleiri mýs af sama kyni (20°C í þessu tilfelli) 20. Þannig er áhrifin undirhitastigi hærri hjá kvenkyns músum, en hafa sama mynstur og hjá karlkyns músum. Í rannsókn okkar einbeittum við okkur að karlkyns mýs með eitt hné, þar sem þetta eru skilyrðin sem flestar efnaskiptarannsóknir sem skoða EE eru gerðar við. Önnur takmörkun rannsóknar okkar var að mýsnar voru á sama mataræði allan tímann, sem útilokaði að rannsaka mikilvægi stofuhita fyrir sveigjanleika efnaskipta (eins og mælt er með breytingum á RER fyrir breytingar á mataræði í ýmsum samsetningum stórnæringarefna) hjá kvenkyns og karlkyns músum sem haldnar voru við 20°C samanborið við samsvarandi mýs sem haldnar voru við 30°C.
Að lokum sýnir rannsókn okkar að, eins og í öðrum rannsóknum, eru mýs í eðlilegri þyngd á fyrsta stigi (lap 1) hitahlutlausar yfir spáðu 27,5°C. Þar að auki sýnir rannsókn okkar að offita er ekki stór einangrunarþáttur hjá músum með eðlilega þyngd eða DIO, sem leiðir til svipaðra hitastigs:EE hlutfalla hjá DIO og eðlilegri þyngd músum. Þó að fæðuinntaka eðlilegra músa hafi verið í samræmi við EE og því viðhaldið stöðugri líkamsþyngd yfir allt hitastigsbilið, var fæðuinntaka DIO músa sú sama við mismunandi hitastig, sem leiddi til hærra hlutfalls músa við 30°C og 22°C sem þyngdust meira. Almennt eru kerfisbundnar rannsóknir sem skoða hugsanlega mikilvægi þess að lifa undir hitahlutlausu hitastigi réttlætanlegar vegna þess að oft sést léleg þolanleiki milli rannsókna á músum og mönnum. Til dæmis, í offiturannsóknum gæti að hluta til skýring á almennt lakari þýðanleika verið sú að rannsóknir á þyngdartapi hjá músum eru venjulega gerðar á dýrum sem eru undir miðlungs kuldaálagi sem eru geymd við stofuhita vegna aukinnar EE þeirra. Óhóflegt þyngdartap samanborið við væntanlega líkamsþyngd einstaklings, sérstaklega ef verkunarháttur er háður því að auka EE með því að auka virkni BAP, sem er virkara og virkjast við stofuhita en við 30°C.
Í samræmi við dönsku dýratilraunalögin (1987) og Heilbrigðisstofnun Bandaríkjanna (rit nr. 85-23) og Evrópusamninginn um verndun hryggdýra sem notuð eru í tilrauna- og öðrum vísindalegum tilgangi (Evrópuráðið nr. 123, Strassborg, 1985).
Tuttugu vikna gamlar karlkyns C57BL/6J mýs voru fengnar frá Janvier Saint Berthevin Cedex í Frakklandi og fengu að vild hefðbundið fóður (Altromin 1324) og vatn (~22°C) eftir 12:12 klukkustunda ljós:myrkur hringrás við stofuhita. Karlkyns DIO mýs (20 vikur) voru fengnar frá sama birgja og fengu að vild 45% fituríkt fæði (vörunúmer D12451, Research Diet Inc., NJ, Bandaríkin) og vatn við uppeldisaðstæður. Mýsnar voru aðlagaðar umhverfinu viku fyrir upphaf rannsóknarinnar. Tveimur dögum áður en mýsnar voru færðar yfir í óbein hitamælikerfi voru þær vigtaðar, teknar með segulómunarmynd (EchoMRITM, TX, Bandaríkin) og skipt í fjóra hópa eftir líkamsþyngd, fitu og eðlilegri líkamsþyngd.
Myndræn skýringarmynd af rannsóknarsniðinu er sýnd á mynd 8. Mýsnar voru fluttar í lokað og hitastýrt óbeint hitamælikerfi hjá Sable Systems Internationals (Nevada, Bandaríkjunum), sem innihélt fóður- og vatnsgæðamæli og Promethion BZ1 ramma sem skráði virknistig með því að mæla geislabrot. XYZ. Mýsnar (n = 8) voru hýstar hver fyrir sig við 22, 25, 27,5 eða 30°C með undirlagi en án skjóls og hreiðurefnis í 12:12 klukkustunda ljós:myrkur hringrás (ljós: 06:00–18:00). 2500 ml/mín. Mýsnar voru aðlagaðar að aðstæðum í 7 daga fyrir skráningu. Skráning var gerð fjóra daga í röð. Því næst voru mýsnar haldnar við viðkomandi hitastig, 25, 27,5 og 30°C, í 12 daga til viðbótar, eftir það var frumuþykkninu bætt við eins og lýst er hér að neðan. Á meðan voru hópar af músum, sem haldnar voru við 22°C, haldnir við þetta hitastig í tvo daga til viðbótar (til að safna nýjum grunngögnum) og síðan var hitastigið hækkað í 2°C skrefum annan hvern dag í upphafi ljósfasa (kl. 6:00) þar til 30°C var náð. Eftir það var hitastigið lækkað í 22°C og gögnum safnað í tvo daga til viðbótar. Eftir tvo daga til viðbótar af skráningu við 22°C var skinni bætt við allar frumur við öll hitastig og gagnasöfnun hófst á öðrum degi (degi 17) og í þrjá daga. Eftir það (dagur 20) var hreiðurefni (8-10 g) bætt við allar frumur í upphafi ljóshringrásarinnar (kl. 6:00) og gögnum var safnað í þrjá daga til viðbótar. Þannig, í lok rannsóknarinnar, voru mýs sem haldnar voru við 22°C haldnar við þetta hitastig í 21/33 daga og við 22°C síðustu 8 dagana, en mýs við annað hitastig voru haldnar við þetta hitastig í 33 daga /33 daga. Mýs voru fóðraðar á rannsóknartímabilinu.
Mýs með eðlilega þyngd og DIO mýs fylgdu sömu rannsóknaraðferðum. Á degi -9 voru mýsnar vigtaðar, teknar með segulómun og skipt í hópa sem voru sambærilegir að líkamsþyngd og líkamssamsetningu. Á degi -7 voru mýsnar fluttar í lokað hitastýrt óbeint hitamælikerfi framleitt af SABLE Systems International (Nevada, Bandaríkjunum). Mýsnar voru hýstar hver fyrir sig með undirlagi en án hreiðurs eða skjóls. Hitastigið er stillt á 22, 25, 27,5 eða 30°C. Eftir eina viku aðlögunar (dagar -7 til 0, dýrin voru ekki trufluð) voru gögn safnað fjóra daga í röð (daga 0-4, gögn sýnd á myndum 1, 2, 5). Því næst voru mýsnar, sem haldnar voru við 25, 27,5 og 30°C, haldnar við stöðugar aðstæður þar til á 17. degi. Á sama tíma var hitastigið í 22°C hópnum hækkað með 2°C millibili annan hvern dag með því að aðlaga hitastigshringrásina (kl. 06:00) í upphafi ljósgeislunar (gögn eru sýnd á mynd 1). Á degi 15 lækkaði hitastigið í 22°C og tveggja daga gögnum var safnað til að fá grunngögn fyrir síðari meðferðir. Húð var bætt við allar mýs á degi 17 og hreiðurefni var bætt við á degi 20 (mynd 5). Á 23. degi voru mýsnar vigtaðar og teknar með segulómun og síðan látnar vera í friði í 24 klukkustundir. Á degi 24 voru mýsnar fastaðar frá upphafi ljóstímabilsins (kl. 06:00) og fengu OGTT (2 g/kg) klukkan 12:00 (6-7 klukkustunda fasta). Því næst voru mýsnar settar aftur í viðeigandi SABLE aðstæður og aflífaðar á öðrum degi (degi 25).
DIO mýs (n = 8) fylgdu sömu aðferð og mýs í eðlilegri þyngd (eins og lýst er hér að ofan og á mynd 8). Mýsnar héldu 45% HFD allan tímann sem orkunotkunartilraunin stóð yfir.
VO2 og VCO2, sem og vatnsgufuþrýstingur, voru skráð með tíðninni 1 Hz með tímastuðli 2,5 mínútna. Fæðu- og vatnsneysla var mæld með samfelldri skráningu (1 Hz) á þyngd fæðu- og vatnsfötanna. Gæðamælirinn sem notaður var gaf upp 0,002 g upplausn. Virkni var skráð með þrívíddar XYZ geislafylkingarskjá, gögnum var safnað með innri upplausn 240 Hz og tilkynnt á sekúndufresti til að magngreina heildarvegalengd sem farin var (m) með virkri rúmfræðilegri upplausn upp á 0,25 cm. Gögnunum var unnið með Sable Systems Macro Interpreter v.2.41, sem reiknaði út EE og RER og síaði út útlæga þætti (t.d. falskar máltíðir). Makrótúlkurinn er stilltur til að gefa út gögn fyrir allar breytur á fimm mínútna fresti.
Auk þess að stjórna EE getur umhverfishitastig einnig stjórnað öðrum þáttum efnaskipta, þar á meðal glúkósaefnaskiptum eftir máltíð, með því að stjórna seytingu glúkósaefnaskiptahormóna. Til að prófa þessa tilgátu lukum við loksins rannsókn á líkamshita með því að ögra mýs í eðlilegri þyngd með DIO glúkósa til inntöku (2 g/kg). Aðferðum er lýst ítarlega í viðbótarefni.
Í lok rannsóknarinnar (dagur 25) voru mýsnar fastaðar í 2-3 klukkustundir (frá kl. 06:00), svæfðar með ísóflúrani og alveg blættar með bláæðatöku aftan á augntótt. Magnbundin ákvörðun á plasmalípíðum og hormónum og lípíðum í lifur er lýst í viðbótarefni.
Til að kanna hvort skeljarhiti valdi innri breytingum í fituvef sem hafa áhrif á fitusundrun, var fituvefur úr nára og eistnalyppum skorinn beint úr músum eftir síðasta blæðingarstig. Vefir voru unnir með nýþróaðri fitusundrunaraðferð sem lýst er í viðbótaraðferðum.
Brúnn fituvefur (BAT) var safnað á lok rannsóknarinnar og unnið eins og lýst er í viðbótaraðferðunum.
Gögn eru kynnt sem meðaltal ± staðalfrávik (SEM). Línurit voru búin til í GraphPad Prism 9 (La Jolla, Kaliforníu) og myndir voru breyttar í Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, Kaliforníu). Tölfræðileg marktækni var metin í GraphPad Prism og prófuð með paraðri t-prófi, endurteknum mælingum með einhliða/tvíhliða ANOVA og síðan með Tukey-margfeldis samanburðarprófi, eða óparaðri einhliða ANOVA og síðan með Tukey-margfeldis samanburðarprófi eftir þörfum. Gauss-dreifing gagnanna var staðfest með D'Agostino-Pearson eðlilegleikaprófi fyrir prófun. Úrtaksstærðin er tilgreind í samsvarandi hluta „Niðurstöður“ hlutans, sem og í skýringartextanum. Endurtekning er skilgreind sem hvaða mæling sem er tekin á sama dýrinu (in vivo eða á vefjasýni). Hvað varðar endurtekningarhæfni gagna var sýnt fram á tengsl milli orkunotkunar og hitastigs í fjórum óháðum rannsóknum með mismunandi músum með svipaðri rannsóknarhönnun.
Ítarlegar tilraunaaðferðir, efni og hrágögn eru fáanleg ef aðalhöfundur rannsóknarinnar, Rune E. Kuhre, óskar eftir þeim. Þessi rannsókn framleiddi engin ný einstök hvarfefni, erfðabreyttar dýra-/frumulínur eða raðgreiningargögn.
Nánari upplýsingar um rannsóknarsnið er að finna í útdrætti Nature Research Report sem tengist þessari grein.
Öll gögn mynda graf. 1-7 voru geymd í gagnagrunninum Science, aðgangsnúmer: 1253.11.sciencedb.02284 eða https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284. Gögnin sem sýnd eru í ESM má senda til Rune E Kuhre eftir eðlilegar prófanir.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Tilraunadýr sem staðgöngulíkön offitu hjá mönnum. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Tilraunadýr sem staðgöngulíkön offitu hjá mönnum.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. og Tang-Christensen M. Tilraunadýr sem staðgöngulíkön offitu hjá mönnum. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Tilraunadýr sem staðgengilslíkan fyrir menn.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. og Tang-Christensen M. Tilraunadýr sem staðgöngulíkön offitu hjá mönnum.Acta Lyfjafræði. glæpur 33, 173–181 (2012).
Gilpin, DA Útreikningur á nýja Mie-stuðlinum og tilraunakennd ákvörðun á brunastærð. Burns 22, 607–611 (1996).
Gordon, SJ Hitastýringarkerfi músa: áhrif þess á flutning lífeðlisfræðilegra gagna til manna. lífeðlisfræði. Behavior. 179, 55-66 (2017).
Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Engin einangrandi áhrif offitu. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Engin einangrandi áhrif offitu.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B. og Nedergaard J. Engin einangrunaráhrif offitu. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Ожирение не имеет изолирующего эффекта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Offita hefur engin einangrandi áhrif.Já. J. Lífeðlisfræði. innkirtla. efnaskipti. 311, E202–E213 (2016).
Lee, P. o.fl. Brúnni fituvefur sem aðlagast hitastigi hefur áhrif á insúlínnæmi. Diabetes 63, 3686–3698 (2014).
Nakhon, KJ o.fl. Lægri gagnrýninn hiti og kuldaframkölluð hitamyndun voru í öfugu hlutfalli við líkamsþyngd og grunnefnaskiptahraða hjá grannum og of þungum einstaklingum. J. Warmly. biology. 69, 238–248 (2017).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Kjörhitastig í húsum mýs til að líkja eftir hitaumhverfi manna: Tilraunarannsókn. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Kjörhitastig í húsum mýs til að líkja eftir hitaumhverfi manna: Tilraunarannsókn.Fischer, AW, Cannon, B., og Nedergaard, J. Kjörhitastig í húsum mýs til að líkja eftir hitaumhverfi manna: Tilraunarannsókn. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度：一项实验研究。 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B., og Nedergaard J. Kjörhitastig fyrir mýs sem líkir eftir hitaumhverfi manna: Tilraunarannsókn.Moore. efnaskipti. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Hvert er besta hitastigið í húsinu til að þýða músatilraunir yfir á menn? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Hvert er besta hitastigið í húsinu til að þýða músatilraunir yfir á menn?Keyer J, Lee M og Speakman JR. Hver er besti stofuhitinn til að flytja músatilraunir yfir á menn? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ Keijer, J., Li, M. & Speakman, JRKeyer J, Lee M og Speakman JR Hver er kjörhitastig skeljar til að flytja músatilraunir yfir á menn?Moore. efnaskipti. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA Mýs sem tilraunalíkön fyrir lífeðlisfræði manna: þegar nokkrar gráður í hitastigi í húsi skipta máli. Seeley, RJ & MacDougald, OA Mýs sem tilraunalíkön fyrir lífeðlisfræði manna: þegar nokkrar gráður í hitastigi í húsi skipta máli. Seeley, RJ og MacDougald, OA. Seeley, RJ & MacDougald, OA Mýs sem tilraunalíkön fyrir lífeðlisfræði manna: þegar nokkrar gráður í íbúðarhúsnæði skipta máli. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型：当几度的住房温度很重要时。 Seeley, RJ og MacDougald, OA Мыши Seeley, RJ & MacDougald, OA как экспериментальная модель физиологии человека: когда несколько градусов температию значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA mýs sem tilraunalíkan af lífeðlisfræði manna: þegar nokkrar gráður af stofuhita skipta máli.Þjóðleg efnaskipti. 3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Svarið við spurningunni „Hvert er besta hitastigið í húsinu til að þýða músatilraunir yfir á menn?“ Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Svarið við spurningunni „Hvert er besta hitastigið í húsinu til að þýða músatilraunir yfir á menn?“ Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Svar við spurningunni „Hver er besti stofuhitinn til að flytja músatilraunir yfir á menn?“ Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案“将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度昼多少 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B., og Nedergaard J. Svör við spurningunni „Hver er kjörhitastig skeljar til að flytja músatilraunir yfir á menn?“Já: hitahlutlaust. Moore. efnaskipti. 26, 1-3 (2019).
Birtingartími: 28. október 2022
